Mutacje genów ABCA3 u noworodków z niedoborem krytycznego surfaktanta

Płucny środek powierzchniowo czynny tworzy monowarstwę bogatą w lipidy, która pokrywa drogi oddechowe płuc i jest niezbędna do prawidłowego nadmuchania i funkcjonowania płuc. Surfaktant jest wytwarzany przez komórki pęcherzykowe typu II, przechowywane wewnątrzkomórkowo w organellach znanych jako ciałka blaszkowate i wydzielane przez egzocytozę. Gen dla transportera kasety A3 wiążącego ATP (ABCA3) ulega ekspresji w komórkach pęcherzykowych typu II, a białko jest zlokalizowane w ciałkach blaszkowatych, co sugeruje, że odgrywa ważną rolę w metabolizmie surfaktantów. Metody
Sekwencjonowaliśmy każdy z kodujących egzonów genu ABCA3 w DNA krwi od 21 rasowo zróżnicowanych rasowo i etnicznie niemowląt z ciężkim niedoborem noworodkowego środka powierzchniowo czynnego, dla których proces etiologiczny był nieznany. Tkanka płuca od czterech pacjentów była badana za pomocą światła o wysokiej rozdzielczości i mikroskopii elektronowej.
Wyniki
Mutacje nonsensu i zmiany ramki odczytu, a także mutacje w wysoce konserwatywnych resztach i miejscach składania genu ABCA3 zidentyfikowano u 16 z 21 pacjentów (76 procent). W pięciu spokrewnionych rodzinach z mutacjami każda para rodzeństwa była homozygotyczna pod względem tej samej mutacji i każda mutacja została wykryta tylko w jednej rodzinie. Wyraźnie nieprawidłowe ciałka blaszkowate obserwowano przez ultrastrukturalne badanie tkanki płucnej od czterech pacjentów z różnymi mutacjami ABCA3, w tym mutacje nonsensowne, splicingowe i missense.
Wnioski
Mutacja genu ABCA3 powoduje śmiertelny niedobór środka powierzchniowo czynnego u noworodków. ABCA3 ma krytyczne znaczenie dla prawidłowego tworzenia ciałek blaszkowatych i funkcji surfaktantu i może również być ważny dla funkcji płuc w innych chorobach płuc. Ponieważ jest on blisko spokrewniony z ABCA1 i ABCA4, białka, które transportują fosfolipidy w makrofagach i komórkach fotoreceptorów, może odgrywać rolę w metabolizmie fosfolipidów powierzchniowo czynnych.
Wprowadzenie
Płucny środek powierzchniowo czynny jest złożoną mieszaniną lipidów i białek, która jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania płuc. Surfaktant obniża napięcie powierzchniowe na granicy faz powietrze-ciecz, zapobiegając w ten sposób niedodmy końcowordzeniowej. Jest przechowywany w komórkach pęcherzykowych typu II w organellach zawierających wiele warstw fosfolipidów, znanych jako ciałka blaszkowate i jest wydzielany do pęcherzyków przez egzocytozę. Wytwarzanie płucnego środka powierzchniowo czynnego jest regulowane rozwojowo i zespół niewydolności oddechowej może rozwinąć się u wcześniaków ze względu na brak środka powierzchniowo czynnego. Homozygotyczne mutacje powodujące utratę funkcji w genie kodującym hydrofobowe białko powierzchniowo czynne B (SFTPB) powodują śmiertelny niedobór środka powierzchniowo czynnego u noworodków urodzonych w terminie 1. Zgłoszono śmiertelną chorobę układu oddechowego u pełnowymiarowych niemowląt z objawami niedoboru surfaktantów, u których niedobór białka powierzchniowo czynnego B został wykluczony, a pojawienie się przypadków rodzinnych sugeruje, że istnieją dodatkowe mechanizmy genetyczne.
Geny transporterów kasety wiążącej ATP (ABC) kodują białka błonowe biorące udział w transporcie związków przez błony biologiczne, a 14 genów ABC powiązano z różnymi chorobami genetycznymi u ludzi.33 Kilka transporterów ABC bierze udział w transporcie fosfolipidów i sterole. Gen kodujący transporter ABC (ABCA1) jest zmutowany w chorobie Tangeru, zaburzeniu obejmującym akumulację cholesterolu w makrofagach i tkankach obwodowych oraz niedobór lipoprotein o dużej gęstości.4-6 Gen ABCA4 ulega ekspresji w fotoreceptorach i koduje białko który jest zaangażowany w transport kompleksów siatko-fosfatydyloetanoloaminy w fotoreceptorowych dyskach membrany pręcików. 87,8 Gen ABCA4 jest zmutowany w kilku zaburzeniach recesywnych, które obejmują zwyrodnienie siatkówki, w tym dystrofię plamki spowodowaną chorobą Stargardta, najbardziej recesywną postacią stożka dystrofię i niektóre recesywne postacie barwnikowego zapalenia siatkówki.9,10 Geny ABCG5 i ABCG8 są wyrażane w wątrobie i jelicie i są zmutowane u pacjentów z sitosterolemią, zaburzeniem obejmującym akumulację cholesterolu i innych steroli.11,12
Gen ABCA3 koduje białko o 1704 aminokwasach silnie eksprymowane w płucach, które zostało zlokalizowane w błonie ograniczającej ciałka blaszkowate, 13,14 implikującej ABCA3 jako prawdopodobnie ważną w dojrzewaniu ciałek blaszkowatych i produkcji surfaktantów
[podobne: buprenorfina, alprazolam, monoderma ]
[więcej w: nefropatia toczniowa, ablacja endometrium, pasma śluzu w moczu ]