Mutacje genów ABCA3 u noworodków z niedoborem krytycznego surfaktanta czesc 4

Haplotyp składa się z następujących polimorfizmów: ekson 10-20C / T, F353F (1058C / T), ekson 14 + 33G / A i P585P (1755C / G). Haplotype to CCAC dla tych polimorfizmów w podanej kolejności. Haplotypem 2 jest CCGC, haplotypem 3 jest TTGG, a haplotypem 4 jest CCGG. Podwójne linie wskazują na pokrewieństwo. Okręgi oznaczają żeńskie rodziny i kwadraty męskich członków rodziny. Aby przetestować hipotezę, że gen ABCA3 jest zmutowany u niektórych niemowląt z niedoborem środka powierzchniowo czynnego, zsekwencjonowaliśmy każdy z kodujących egzonów genu i flankujących miejsc splicingowych w próbkach od 21 niemowląt. Polimorfizmy zidentyfikowane w tym badaniu zostały po raz pierwszy użyte do oceny zgodności sześciu par rodzeństwa dla haplotypów ABCA3. Jedna para rodzeństwa mogłaby zostać wykluczona z analizy recesywnych mutacji w ABCA3, ponieważ rodzeństwo było niezgodne z haplotypami ABCA3 (Figura 1). Pozostałe pięć par rodzeństwa było zgodnych z haplotypami ABCA3, a dotknięte nim dzieci z rodzin komparatywnych były homozygotami pod względem haplotypów ABCA3.
Rysunek 2. Rysunek 2. Lokalizacja mutacji ABCA3. Egzony kodujące domeny wiążące ATP są pokazane na zielono. Wykres poniżej diagramu pokazuje stopień ochrony reszt zaangażowanych w mutacje missense w białku ABCA3, przewidywane na podstawie sekwencji u różnych gatunków myszy i kręgowców. Sekwencje ryb puffer i zebry nie są kompletne, co prowadzi do pewnych luk w tej informacji w przypadku L982P, G1221S, L1552P, L1553P i L1580P. Pierwsze trzy nie kodujące egzony nie są pokazane.
Tabela 2. Tabela 2. Mutacje i polimorfizmy zidentyfikowane w genie ABCA3. Mutacje zidentyfikowano w genie ABCA3 u 16 z 21 niemowląt (76 procent) (Figura 2 i Tabela 2). Obejmowały one homozygotyczne bezsensowne mutacje w kodonach 106 i 1142, homozygotyczną mutację zmiany ramki odczytu i heterozygotyczne mutacje insercji i mutacje w miejscu splicingu. Zidentyfikowano siedem mutacji missense w konserwatywnych aminokwasach (Figura 2), w tym homozygotyczne substytucje proliny dla leucyny w kodonach 101 i 1553 (odpowiednio L101P i L1553P) i heterozygotyczne substytucje kwasu asparaginowego dla asparaginy w pozycji 568 (N568D), prolina dla leucyna w pozycji 982 (L982P), seryna dla glicyny w pozycji 1221 (G1221S), prolina dla leucyny w pozycji 1580 (L1580P), i prolina dla glutaminy w pozycji 1591 (Q1591P). Te allele missense nie zostały znalezione u osób kontrolnych. Zidentyfikowano również kilka polimorfizmów w intronach i eksonach (Tabela 2). Reszta N568 znajduje się w obrębie N-końcowej domeny wiążącej ATP i jest zachowana w genach ABCA3 ssaków i ryb, jak również prawie wszystkich innych członach podrodziny ABC typu A (Figura 2). Odpowiednia reszta jest zmutowana w ABCA1 u pacjentów z chorobą Tangeru i w ABCA4 u pacjentów z chorobą Stargardta.
Analiza ultrastrukturalna
Rysunek 3. Rysunek 3. Ultrastruktura komórek pęcherzykowych typu II. Reprezentatywna mikroskopia elektronowa prawidłowej tkanki płuc wykazuje prawidłowe ciałka blaszkowate (panel A, x 15 000). W tkance płucnej od Pacjenta 21, który był homozygotyczny pod względem mutacji ABCA3 w splicingu (4909 + 1G> A), ciałka blaszki cytoplazmatycznej są mniejsze i gęstsze (groty strzałek w panelu B, x 15 000), a wiele z nich ma gęste wtręty obwodowe (panel C, × 80 000).
Wyniki histologiczne u dziewięciu pacjentów z mutacjami ABCA3, od których uzyskano tkankę płucną (Tabela 1) obejmowały przerost komórek pęcherzykowych typu II, nagromadzenie makrofagów pęcherzyków płucnych w przestrzeniach dystalnych powietrza z różnymi ilościami materiału białkowego i śródmiąższowe zgrubienie, ustalenia zgodne z obecnością infekcyjnego, śródmiąższowego zapalenia płuc i noworodkowej białaczki pęcherzykowej
[hasła pokrewne: Leukocyturia, alemtuzumab, nutrend ]
[więcej w: dyżury aptek ostrów maz, dyżury aptek ostrów mazowiecka, ]