Mutacje genów ABCA3 u noworodków z niedoborem krytycznego surfaktanta ad 6

Nie byliśmy w stanie znaleźć tych samych wariantów w publicznych bazach danych polimorfizmów lub w 100 kontrolowanych rasowo lub etnicznie kontrolach, ale przy braku testu funkcjonalnego nie możemy wykluczyć, że są to neutralne warianty. W przypadku mutacji L101P i L1553P, z których każda wpłynęła na jedną parę rodzeństwa z dwóch różnych rodzin, dwie pary rodzeństwa były zarówno homozygotyczne pod względem wariantu, jak i homozygotyczne pod względem wszystkich innych polimorfizmów, które znaleźliśmy w genie – odkrycia, które są zgodne z występowaniem recesywnej mutacji w tych rodzinach spokrewnionych. Mutacja N568D jest wysoce konserwatywną resztą w domenie wiążącej ATP i prawie na pewno zaburza funkcję białka. Fenotyp kliniczny i wyniki histopatologiczne u pacjentów z mutacjami missense były podobne do tych u pacjentów z widocznymi mutacjami powodującymi utratę funkcji, potwierdzając pogląd, że mutacje były raczej szkodliwe niż neutralne. U dwóch pacjentów mutację zidentyfikowano tylko na jednym allelu. Chociaż warianty sekwencji ABCA3 u tych dzieci mogły być niezwiązane z ich chorobą płuc, podobieństwo ich klinicznej prezentacji i ciężki charakter choroby płuc sugerują, że te dzieci prawdopodobnie miały drugą mutację na innym allelu, który mógł być mutacją w obrębie intronów lub regionów regulacyjnych lub dużych rearanżacji lub delecji. Różnice te nie zostałyby wykryte przez naszą strategię sekwencjonowania. Podobne wskaźniki wykrycia mutacji odnotowano u pacjentów z mutacjami w genach dla innych transporterów ABC, takich jak regulator przewodnictwa transmembranowego mukowiscydozy i ABCA4.22,23
Odkrycia te wskazują, że rodziny, w których zidentyfikowano mutacje, mogą korzystać z poradnictwa genetycznego i diagnozowania prenatalnego lub preimplantacyjnego. Znaleźliśmy różne mutacje w różnych rodzinach, co sugeruje, że nie ma wspólnych alleli nadających ten warunek. Jeden pacjent, który miał mutację missense (Q1591P) na jednym allelu i nieznaną mutację na innym allelu, wciąż żyje w wieku sześciu lat i ma przewlekłą chorobę płuc, co sugeruje, że niektóre mutacje ABCA3 nie są śmiertelne. ABCA3 jest zatem genem kandydata do innych zaburzeń płucnych z dysfunkcją środka powierzchniowo czynnego, w tym zespołu zaburzeń oddechowych u noworodków i zaburzeń z późniejszym wystąpieniem, takich jak astma i zespół ostrej niewydolności oddechowej. Występuje znaczna niejednorodność w prezentacji i nasileniu zespołu zaburzeń oddechowych u wcześniaków, a różne odmiany ABCA3 mogą wpływać na ciężkość tego stanu. Nie znaleźliśmy wielu niesynonimowych wariantów w ABCA3, które reprezentują potencjalne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu dla zespołu zaburzeń oddechowych i innych zaburzeń. Jednakże gen ABCA3 jest regulowany hormonalnie, 13,14 i warianty genetyczne (w innych genach), które pośrednio wpływają na jego regulację mogą być również ważne.
Mutacje ABCA3 zidentyfikowano u 16 z naszych 21 pacjentów (76 procent), a 3 z 5 pacjentów bez mutacji ABCA3 całkowicie wyleczonych z pierwotnej choroby płuc, a zatem nie mieli identycznego fenotypu
[podobne: nutrend, Mimośród, bifidobacterium ]
[hasła pokrewne: , , ]