Mutacje genów ABCA3 u noworodków z niedoborem krytycznego surfaktanta ad 5

Sekcje z tworzywa sztucznego o grubości .m i zabarwione błękitem toluidynowym uzyskano od czterech pacjentów (Pacjenci 1, 8, 9 i 21), a badanie światłem mikroskopowym wykazało komórki pęcherzykowe typu II z homogenną cytoplazmą, bez typowych wtrąceń ciałek blaszkowatych . Mikrografy elektronowe tkanki płucnej od Pacjenta 21 (który był homozygotyczny pod względem mutacji 4909 + 1G> A) ujawniły ciałka blaszkowate (Figura 3), które były mniejsze niż te z kontrolnej tkanki płucnej, z gęsto upakowanymi błonami i mimośrodowo umieszczonymi, gęstymi ciałkami inkluzyjnymi. , podobnie jak poprzednio opisane w Pacjencie i 2, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji W1142X.17 Podobnie nieprawidłowy ciałek blaszkowatych zaobserwowano w tkance płucnej od Pacjenta 8 (który był heterozygotyczny pod względem mutacji G1221S i L982P) i Pacjent 9 (który był homozygotyczna pod względem mutacji L1553P). Analiza ewolucyjna ABCA3
Wariant missense może być łagodnym polimorfizmem zamiast szkodliwą mutacją. Wariant jest bardziej prawdopodobny jako szkodliwa mutacja, jeśli nie występuje w kontrolach i jeśli wpływa na resztę aminokwasową, która jest konserwatywna dla różnych gatunków. Dlatego dopasowaliśmy sekwencje aminokwasowe ABCA3 człowieka, myszy i szczura z częściowymi sekwencjami abca3 ryb puffer (Takifugu rubripes) i ryb zebry (Danio rerio). Prawie wszystkie mutacje missense, które zidentyfikowaliśmy, występują w pozostałościach wysoce konserwatywnych (rysunek 2). Przyrównanie aminokwasów zastosowano do wytworzenia drzewa filogenetycznego białek związanych z ABCA3, wykazujących zależność białek od różnych organizmów (patrz Dodatek Dodatek 1, dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie www.nejm.org). Rybie białka ABCA3 skupiają się z białkami ABCA3 pochodzącymi od ssaków i różnią się od innych, bardziej odległych białek z rodziny ABCA, takich jak mysie białka Abca14, Abca15 i Abca16 oraz białka ABCA w morzu urchinowym (patrz Dodatek Dodatek 2). Te ostatnie geny ulegają ekspresji wyłącznie w jądrach i dlatego różnią się od genów ABCA3 zarówno w strukturze, jak i ekspresji.
Dyskusja
Wykazaliśmy, że gen ABCA3 jest często mutowany u pacjentów z ciężką noworodkową chorobą płuc i objawami niedoboru surfaktantów. Nasi pacjenci pochodzili z kilku głównych grup rasowych lub etnicznych, a nasze odkrycia wskazują, że takie mutacje nie są ograniczone do jednej grupy. Większość naszych pacjentów miała mutacje, które przewidywały dezaktywację genu lub białka i zmarły wkrótce po urodzeniu. Mikrografy mikrofotografii tkanki płucnej pacjentów wykazywały nieprawidłowe ciałka blaszkowate, co jest zgodne z rolą ABCA3 w tworzeniu ciałek blaszkowatych. Wszystkie niemowlęta przedstawiły kliniczne i radiologiczne wyniki dotyczące niedoboru środka powierzchniowo czynnego. Ponieważ ABCA3 jest spokrewniony z innymi transporterami fosfolipidów i cholesterolu, nasze odkrycia sugerują, że ABCA3 transportuje fosfolipidy, które są krytyczne dla funkcji surfaktantu do ciałek blaszkowatych. Wadliwy transport jednego lub więcej składników mógłby prowadzić do nieskutecznego montażu struktury i nieprawidłowego środka powierzchniowo czynnego. Alternatywnie, ABCA3 może transportować lipidy, które są szkodliwe dla funkcji środka powierzchniowo czynnego z ciałek blaszkowatych.
U niektórych pacjentów zidentyfikowano warianty bzdur w konserwatywnych aminokwasach
[podobne: nutrend, alprazolam, busulfan ]
[patrz też: , , ]